尽管间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在新分类的儿童高级别胶质瘤中日益受到关注，但文献中对携带ALK重排的颅内低级别肿瘤的特征描述仍不充分。本研究回顾性分析2023年3月至2025年3月山东大学齐鲁医院病理科确诊的5例伴有ALK融合的CNS肿瘤病例，整合形态学分析、免疫组织化学谱分析及融合伴侣分子特征分析进行了全面的临床病理评估。患者手术时年龄为6至30岁，均无颅外肿瘤病史。研究者通过显微镜检查评估组织学特征，采用一组抗体检测蛋白表达情况，包括ALK、desmin、GFAP、Olig2、S100、NeuN、EMA和CD34。对样本进行DNA和RNA测序，并利用序列计数及染色体结构变异分析潜在的融合转录本。
5例肿瘤均存在涉及2p23位点ALK基因的结构变异，且所有病例均未发现其他致病性突变、扩增、缺失或融合。其中，2例为炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），分别携带SQSTM1::ALK和NPM1::ALK融合；1例为伸展细胞型幕上室管膜瘤（ST-EPN），携带HNRNPA1::ALK融合；1例为神经节细胞胶质瘤（GG），携带PPP1CB::ALK融合。值得注意的是，1例为伴有ATIC::ALK重排的低级别黏液样间叶源性肿瘤，无法归为现有任何肿瘤类别。所有患者均接受肿瘤全切除术，随访1至18个月期间均存活，且无复发迹象。
综上，ALK融合可能是一类颅内低级别肿瘤的共同特征，这类肿瘤包括IMT、伸展细胞型ST-EPN、GG以及伴有ALK重排的低级别黏液样间叶源性肿瘤。未来需开展更大样本量的研究，进一步明确其临床和病理特征。
展开剩余91%研究背景
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因定位于2p23位点，编码属于胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶。由ALK基因位点染色体重排产生的ALK融合蛋白是多种恶性肿瘤的致癌驱动因子。已明确特征的ALK融合包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中的NPM1::ALK、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）中的TPM3/TPM4::ALK、非小细胞肺癌中的EML4::ALK以及组织细胞增生症中的KIF5B::ALK。此外，各类肿瘤中仍不断发现新的ALK融合伴侣。
由于高效ALK抑制剂的问世，ALK融合检测具有重要的临床意义，这类抑制剂在原发性或继发性颅内ALK重排肿瘤患者中持续展现出显著的治疗效果，如儿童高级别胶质瘤和颅内转移性IMT。尽管ALK融合已被证实是婴儿型大脑半球胶质瘤（IHG）——新分类的儿童胶质瘤亚型的分子特征，但其在颅内低级别肿瘤中的发生情况相关报道仍十分稀少。虽然已有散发性原发性颅内IMT和组织细胞增生症的病例报道，但这些肿瘤主要发生于颅外器官。分子谱分析技术的广泛应用，使儿童脑肿瘤中发现的基因融合类型不断增加。鉴于ALK抑制剂的疗效已得到充分证实，拓宽ALK重排肿瘤的临床病理谱对于指导靶向治疗至关重要。
本研究报道5例具有独特ALK融合伴侣的原发性颅内低级别脑肿瘤，其中2例形态学诊断为IMT，分别携带SQSTM1::ALK和NPM1::ALK融合，这两种融合在中枢神经系统（CNS）IMT中均未见既往报道。此外，研究还发现1例独特的携带HNRNPA1::ALK融合的伸展细胞型ST-EPN和1例携带PPP1CB::ALK融合的GG，同时还描述了1例携带ATIC::ALK融合、无法归为现有公认肿瘤类型的黏液样梭形细胞肿瘤。本研究对5例肿瘤的临床表现、病理形态及分子特征进行详细分析，旨在丰富对伴有ALK融合的CNS低级别肿瘤的认识，该病例队列也是目前已报道的最大规模ALK融合颅内肿瘤病例系列。
研究结果
患者临床表现：
表1总结了5例伴有ALK重排的颅内低级别肿瘤患者（3例女性、2例男性）的临床和病理特征。患者确诊时平均年龄为17岁（范围：6~30岁），症状持续时间为1周至4年。初始症状包括头痛（4/5）、呕吐（2/5）、恶心（1/5）和头晕（2/5）。图1展示了这5例脑肿瘤的影像学和术中特征，所有肿瘤均为幕上占位，边界清晰，影像学表现与周围正常脑组织明显不同。术中可见，3例病变为灰红色质硬肿块，血供丰富；其余2例为囊实性成分，内含有囊液。所有患者均接受肿瘤全切除术（GTR），未进行额外治疗。术后随访1至18个月，所有病例均未发现肿瘤残留或复发。
表1
图1
组织病理学结果：
图2展示了5例伴有ALK重排的CNS肿瘤的形态学和免疫组织化学特征，所有肿瘤经ALK免疫染色均显示细胞质或细胞核阳性。病例1影像学诊断为不典型脑膜瘤，组织学显示肿瘤细胞稀少，背景为黏液样，伴血管周围玻璃样变，Ki67增殖指数为1%，ALK蛋白呈细胞质表达模式。由于 EMA、SSTR2和孕激素受体（PR）表达均为阴性，排除脑膜瘤诊断；其免疫表型为S100+/desmin+/SOX10−/CD34−，因此将其归为未分类的伴有ALK重排的黏液样肿瘤。
图2
2例肿瘤（病例2和病例4）表现为IMT特征，以成纤维细胞样肿瘤细胞和散在的炎症细胞为特点。免疫组织化学分析显示，2例肿瘤的波形蛋白（vimentin）、结蛋白（desmin）和ALK（细胞核）均为阳性，Ki67增殖指数<5%。病例2可见胶原化区域与黏液样区域混合存在，符合低级别间叶源性分化特征；病例4细胞更丰富，伴局灶性坏死，提示其可能具有侵袭性行为，尽管Ki67增殖指数较低。值得注意的是，肿瘤细胞表现出组织细胞样形态，但不表达CD163、CD68等组织细胞标志物。
2例肿瘤（病例3和病例5）为神经上皮肿瘤，分别表现为细胞核和细胞质ALK阳性。病例3可见形态单一的卵圆形细胞核，GFAP免疫染色显示肿瘤细胞具有细长的细胞突起，EMA点状阳性、Olig2阴性，进一步支持伸展细胞型ST-EPN的诊断。病例5组织学和免疫组织化学特征表现为肿瘤性神经节细胞和胶质细胞混合存在。病例3和病例5的肿瘤增殖活性均较低，Ki-67指数均小于1%。
基因组分析：
如图3-7所示，靶向DNA和/或RNA下一代测序结果显示，5例病例均存在不同伴侣的ALK基因融合，具体表现为ALK分别与ATIC（外显子1-外显子7）、SQSTM1（外显子1-外显子5）、HNRNPA1（外显子1-外显子6）、NPM1（外显子1-外显子4）和PPP1CB（外显子5）发生重排，所有重排基因均与ALK的20-29外显子融合。所有病例中，其他靶向基因均未发现额外的致病性突变、扩增、缺失或融合，基因组表型均为完全平衡状态。对病例1进行荧光原位杂交（FISH）检测，证实存在ALK重排。
图3
图4
图5
图6
图7
文献回顾：
在PubMed数据库中进行了一项搜索，旨在查找那些含有“ALK”基因融合且与“ATIC”、“SQSTM1”、“NPM1”、“HNRNPA1”或“PPP1CB”相关联的肿瘤，这些肿瘤与中枢神经系统肿瘤有关。
ATIC::ALK和SQSTM1::ALK融合在IMT、ALCL等多种颅外肿瘤中均有报道。在中枢神经系统肿瘤中，已有1例携带ATIC::ALK融合的IHG病例报道，该患者接受ALK抑制剂洛拉替尼治疗后，临床和影像学表现均出现显著改善。据研究者所知，目前尚无颅内肿瘤携带SQSTM1::ALK融合的相关报道。
NPM1::ALK融合是ALCL的分子特征，但原发性CNS ALCL（ALK阳性）的报道十分罕见。Ahrendsen等回顾了已发表的30篇文献中的31例原发性CNS ALCL（ALK阳性）病例，并纳入其数据库中的3例病例，研究发现其中1例存在NPM1::ALK基因融合，其余病例未进行基因融合检测。据研究者所知，目前尚无携带NPM1::ALK融合的IMT病例报道。PPP1CB::ALK融合在婴儿高级别胶质瘤和星形细胞瘤中已有散发性报道。据研究者所知，本研究中的GG是第二例报道的携带HNRNPA1::ALK融合的肿瘤，首例为膀胱IMT。
讨 论
定位于2p23位点的ALK基因是一种强效致癌驱动因子，在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。首个ALK基因融合——NPM1::ALK于1994年在ALCL中被发现。此后，ALK融合在多种肿瘤中被陆续发现，包括非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、IMT、组织细胞增生症和肾细胞癌等，由此提出了“ALK瘤”这一分子定义的肿瘤实体概念。ALK融合伴侣具有高度多样性，且组织学特征与融合伴侣之间无明显强相关性。
近年来，ALK靶向治疗取得了令人鼓舞的疗效，促使新的ALK融合变异体不断被发现。2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类强调了分子检测在整合诊断和发现新肿瘤类型中的关键作用。ALK融合已被证实是婴儿型大脑半球胶质瘤（IHG）的分子变异之一，该肿瘤对ALK靶向治疗反应显著。然而，关于ALK融合在原发性CNS低级别肿瘤中的报道仍十分稀少，本研究报道了5例此类病例。
伴有ALK重排的黏液样间叶源性肿瘤：
病例1为脑膜肿瘤，基于影像学检查术前诊断为不典型脑膜瘤，DNA和RNA测序均显示ATIC::ALK融合，FISH检测进一步证实ALK重排。该融合在IMT、ALCL、非小细胞肺癌和IHG等多种肿瘤中均有报道。病例1的分类具有挑战性，形态学上该肿瘤与女性盆腔报道的侵袭性血管黏液瘤具有部分相似特征，但后者通常发生于女性盆腔。免疫表型检测排除了脑膜瘤、孤立性纤维性肿瘤和IMT，因此研究者将其暂归为伴有ALK重排的黏液样间叶源性肿瘤。近年来已有伴有ALK重排的间叶源性肿瘤相关报道，其中多数为表现为S100蛋白和CD34蛋白共表达的软组织肿瘤。本研究中的病例无CD34蛋白表达，与Josephine K Dermawan等的报道一致，未来需要更大样本量的研究来深入认识这类黏液样间叶源性肿瘤。
伴有ALK重排的CNS-IMT：
ALK基因融合是IMT的分子标志，约50%的IMT病例存在该融合。IMT是一种罕见的交界性肿瘤，好发于儿童和青少年，原发性颅内IMT极为罕见。目前关于IMT的报道多为个案研究，研究显示约30%的CNS-IMT病例存在ALK融合，低于颅外IMT中50%的融合率。有研究报道，表达ALK的CNS-IMT复发率较高。
伴有ALK融合的原发性CNS-IMT尤为罕见，排除4例转移性CNS-IMT后，研究者仅检索到2例伴有ALK融合的CNS-IMT报道。Vidrine等报道了1例17岁男性患者，携带DCTN1::ALK融合，肿瘤组织学表现为高级别特征，最初被诊断为未分化肉瘤，该患者15个月前有“腱鞘巨细胞瘤”病史，但未得到病理证实。Chopra等报道了1例携带VCL::ALK融合的上皮样CNS-IMT，该患者术后3个月出现肺和椎体转移。上述两例病例的组织学特征和分子变异均与本研究的病例系列不同。
本研究报道了2例青少年原发性颅内IMT，分别携带独特的ALK融合伴侣（SQSTM1::ALK、NPM1::ALK）。SQSTM1是上皮样纤维组织细胞瘤中最常见的ALK融合伴侣，该基因与ALK的融合在IMT中也有报道。研究者在文献中检索到3例携带SQSTM1::ALK融合的IMT病例，其中2例有详细的病理描述，且均为颅外肿瘤，一例发生于腹腔，一例发生于颈部，两例患者在肿瘤全切除术后均出现肿瘤多灶复发，但接受阿来替尼治疗后病情得到有效控制。本研究的2例病例经免疫组织化学检测均显示ALK细胞核强阳性，与报道的颅外病例中ALK细胞质表达不同，提示与颅外IMT相比，SQSTM1::ALK融合在CNS-IMT中可能通过不同的机制发挥作用。
NPM1::ALK融合在ALCL中已被充分证实，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌中也有相关报道，但目前尚无IMT中存在该融合的描述。本研究中该例CNS-IMT患者症状持续时间短（2周），影像学检查显示肿瘤体积大、血供丰富，符合高级别胶质瘤的表现；显微镜下可见大量梭形肿瘤细胞，伴红细胞外渗和局灶性坏死，但增殖指数较低（5%），符合IMT的特征。
伴有ALK重排的低级别神经上皮肿瘤：
ALK重排在散发性儿童高级别胶质瘤中已有报道，尤其在2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类中被列为新实体的IHG中较为常见。尽管目前IHG尚未进行分级，但其组织学通常表现为高级别胶质瘤特征。然而，关于ALK融合在低级别胶质瘤、室管膜瘤和胶质神经元肿瘤中的报道十分稀少。Chmielecki等在1215例儿童肿瘤的大样本队列中，发现2例脑肿瘤存在ALK融合，分别为1例星形细胞瘤（PPP1CB::ALK）和1例GG（STRN::ALK）。另有报道称，1例马尾区黏液乳头状室管膜瘤存在PPP1CB::ALK融合。
本研究发现1例ST-EPN（HNRNPA1::ALK）和1例GG（PPP1CB::ALK）存在ALK融合，据研究者所知，这是第二例报道的携带HNRNPA1::ALK融合的肿瘤，首例为1例42岁男性膀胱IMT。与既往报道的ALK颗粒状细胞质阳性不同，本研究中的病例显示ALK细胞核强阳性。有趣的是，该病例为伸展细胞型ST-EPN，这一组织学亚型在2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类中不再被重点强调，且伸展细胞型室管膜瘤在幕上部位极为罕见。Zschernack等提出，伸展细胞型室管膜瘤是一类独特的ST-EPN，其组织形态学和甲基化谱与其他公认的室管膜瘤实体不同，ALK基因变异可能在该罕见肿瘤的发生中发挥作用，这一点有待进一步探索。查阅文献发现，有1例伸展细胞型ST-EPN自发恶性进展的相关报道，该病例初始肿瘤形态与本研究中的病例相似，但在肿瘤全切除且未进行辅助治疗的情况下，术后1年肿瘤出现肉瘤样特征。这提示需要对该类肿瘤进行更长时间的随访，且ALK靶向抑制剂可能是复发性肿瘤的有效治疗选择。
PPP1CB::ALK融合在婴儿大脑半球低级别胶质瘤和高级别胶质瘤中均有发现，而本研究病例系列中携带该融合的肿瘤为成人GG。有趣的是，有1例携带PPP1CB::ALK融合的婴儿高级别胶质瘤病例报道，该患者在肿瘤全切除术后4年复发为低级别GG，未来需要开展研究明确PPP1CB::ALK基因融合是否在肿瘤生长和分化中发挥作用。本研究的病例也凸显了成人GG的分子多样性。
综上，本研究通过结合DNA和RNA测序，在5例CNS低级别肿瘤中均检测到ALK融合。尽管本研究缺乏长期随访数据，但研究结果为CNS-IMT、伸展细胞型ST-EPN和GG的生物学特征和肿瘤发生机制提供了有价值的信息，强调了这类肿瘤具有广泛的临床病理谱和多样的ALK基因融合伴侣。据研究者所知，本研究首次描述了1例伴有ALK融合的CNS低级别黏液样间叶源性肿瘤，该肿瘤根据现行的中枢神经系统和软组织系统WHO肿瘤分类标准难以进行归类。因此，鉴于所有病例均未发现其他突变、扩增、缺失或融合，研究者建议将这类肿瘤定义为CNS低级别ALK瘤。未来的研究应聚焦于更大规模的患者队列，验证本研究的发现，并探索这些新型ALK重排在预后和治疗反应方面的临床意义。
“脑肿瘤460基因检测”和“实体瘤1299基因检测”项目，包括ALK融合，可辅助分子分型，指导潜在靶向、免疫和化疗方案，评估预后和遗传风险等。“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，包括ALK基因，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。“ALK（2p23）基因断裂检测”项目，基于FISH平台，样本要求肿瘤组织（石蜡切片需为4-5张厚度4-5微米防脱切片），报告周期为5个自然日。
参考文献：
Mu, Kun et al. “Intracranial low-grade tumors with ALK rearrangement: diverse tumor types with shared molecular alterations.” Human pathology vol. 164 (2025): 105910. doi:10.1016/j.humpath.2025.105910
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